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2025 , Vol. 53 >Issue 4: 32 - 53

DOI: https://doi.org/10.15983/j.cnki.jsnu.2025302

偏振光谱成像专题(主持人:任立勇)

融合光声技术的生物医学成像研究进展

  • 于音什 1, 2 ,
  • 高杨 1, 2 ,
  • 左超 1, 2 ,
  • 马海钢 , 1, 2, *
展开
  • 1 南京理工大学,电子工程与光电技术学院,智能计算成像实验室, 江苏 南京210094
  • 2 江苏省光谱成像与智能感知重点实验室,江苏 南京 210094
* 马海钢,男,副教授,硕士生导师,研究方向为光声成像技术。E-mail:

Copy editor: 李博

收稿日期: 2024-07-20

  网络出版日期: 2025-07-21

基金资助

国家自然科学基金(12204239)

国家自然科学基金(62275121)

国家重大科研仪器研制项目(62227818)

国家重点研发计划(2022YFB2804600)

国家重点研发计划(2022YFB2804603)

江苏省自然科学基金(BK20220946)

中央高校基本科研业务费专项资金(30923011024)

收起

Advancement in biomedical imaging integrating photoacoustic technology

  • YU Yinshi 1, 2 ,
  • GAO Yang 1, 2 ,
  • ZUO Chao 1, 2 ,
  • MA Haigang , 1, 2, *
Expand
  • 1 Smart Computational Imaging Laboratory, School of Electronic and Optical Engineering,Nanjing University of Science and Technology, Nanjing 210094, Jiangsu, China
  • 2 Jiangsu Key Laboratory of Spectral Imaging & Intelligent Sense, Nanjing 210094, Jiangsu, China

Received date: 2024-07-20

  Online published: 2025-07-21

Fold

摘要

光声成像结合了光学成像的高对比度和超声成像的深层穿透力,是一种高效的非侵入式生物医学影像方法。由于减少光学散射的影响,光声成像提供了更清晰的生物组织成像。本文探讨了传统光声成像技术,包括光声断层成像、光声显微成像、光声内窥成像以及光声功能分子成像。进一步分析了4种新型光声成像技术,包括光声黏弹性成像、光声引导的波前整形、偏振光声成像技术和光声信号的光学检测方法。相较于传统技术,这些新方法引入了高级光学控制和信号处理技术,以提升成像的准确性和分辨率;但新型光声成像技术面临提升成像速度、增强信号的可检测性及优化系统的用户友好性等挑战。在此基础上,本文总结了光声成像在实现高分辨率和深层成像的主要方法。未来,光声成像技术有望通过进一步的硬件创新和算法优化,以实现成像的实时性、系统的易用性和检测的安全性。随着多模态成像系统的发展,光声成像可能与其他成像技术(如磁共振成像、CT或正电子发射断层成像)结合,提供更全面的生物医学成像方案。

关键词： 光声成像; 生物医学光学; 医学影像技术

本文引用格式

于音什 , 高杨 , 左超 , 马海钢 . 融合光声技术的生物医学成像研究进展[J]. 陕西师范大学学报(自然科学版), 2025 , 53(4) : 32 -53 . DOI: 10.15983/j.cnki.jsnu.2025302

Abstract

Photoacoustic imaging is an efficient, non-invasive biomedical imaging technique that combines the high contrast of optical imaging with the deep tissue penetration of ultrasound imaging. By reducing the effects of optical scattering, it provides clear internal imaging views. This paper discusses traditional photoacoustic imaging techniques, including photoacoustic tomography, photoacoustic microscopy, photoacoustic endoscopy, and photoacoustic molecular functional imaging. It also highlights four novel photoacoustic imaging technologies: photoacoustic elastography, photoacoustic-guided wavefront shaping, polarization photoacoustic imaging, and optical detection methods for photoacoustic signals. Compared to traditional methods, these new approaches incorporate advanced optical control and signal processing techniques to improve imaging accuracy and resolution. The main challenges faced by new photoacoustic imaging technologies include improving imaging speed, enhancing signal detectability, and optimizing system user-friendliness. This paper summarizes key scientific achievements in photoacoustic imaging for achieving high resolution and deep tissue imaging and provides an outlook for future development. In the future, photoacoustic imaging technology is expected to overcome current limitations through further hardware innovations and algorithm optimizations, particularly in real-time imaging, system simplicity. With the development of multimodal imaging systems, photoacoustic imaging may be combined with other imaging techniques, such as magnetic resonance imaging (MRI), computed tomography (CT), or positron emission tomography (PET), to provide more comprehensive biomedical imaging solutions.

Key words： photoacoustic imaging; biomedical optics; medical imaging technology

实现疾病的早期诊断对人类健康必不可少。先进的生物医学成像技术,作为一种能够洞察人体微小生理变化的“窗口”,在科学研究和临床诊断中扮演着至关重要的角色[1-4]。目前成熟的生物医学成像技术主要有:X 射线成像(X-ray)、电子计算机X射线成像(X-ray CT)、核磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)、正电子发射断层成像(positron emission tomography,PET)、超声成像(ultrasound imaging,UI)、光学相干层析成像(optical coherence tomography,OCT)、荧光显微成像(fluorescence microscopy,FM)等。这些影像技术在许多疾病的诊断中得到了广泛的临床应用。其中,X-ray与X-ray CT是基于人体组织密度和厚度差异性的透射式成像技术,可以提供人体各器官的断层解剖结构信息,但具有早期诊断的灵敏度低、辐射剂量大等缺点[5-7];MRI是通过测量质子净磁矩的纵向分量和横向分量弛豫(能量释放)速度的差异来反映人体组织特异性和结构信息,具有对人体无伤害、快速准确诊断的优势,但其数据处理复杂、灵敏度较差、设备昂贵[8-11];PET通过探测正电子和自由电子碰撞湮灭产生的成对光子,获取造影剂或其代谢分子的空间分布图像,能够实现成像组织分子代谢显像,但数据处理复杂且设备昂贵,不利于快速实时成像和连续监控[12-14];UI依赖于生物组织之间的声学阻抗差异性进行成像,但是其图像分辨率和对比度较差,不利于临床疾病的早期筛查[15-17];OCT与FM得益于光学成像方法的高分辨能力,能够实现细胞器、分子团簇等微观成像,但受限于生物组织对光子的强散射作用,难以实现活体组织的深层成像效果[18-23]。
相较于上述生物医学影像技术,光声成像技术(photoacoustic imaging,PAI)结合了光学成像高对比度和超声成像深穿透的优点(见图1),从原理上避开了光学成像“后半程”光子散射的负面影响,其“后半程”采用声学传播及接收的方式,致使成像深度能够突破光子准弹道区域(~1 mm),是高分辨率光学成像技术中唯一有望突破光子穿透深度“硬极限”(~5 cm)的技术[25-28]。当脉冲激光照射至生物组织时,受照区域吸收激光能量,导致局部温度微升和瞬间热膨胀,进而产生超声波,即光声信号。超声波由换能器接收后,通过有效的算法可重建生物组织内部光吸收差异的结构图像[29-31]。不同类型的光声图像如图2所示,这些图像凸显了光声成像在不同观察尺度下对各种组织结构的成像能力。此外,由于生物组织的化学成分具有特定的光吸收谱线[32-33],而这些组分的差异与病理特性密切相关,光声成像利用其光学激发优势,通过选择特定波长的激光,可以实现目标生物组分的特异性检测与成像,因此光声成像不仅能够显现生物组织的解剖结构,还能够反映生物组织的功能信息[34-36]。
图1 医学成像技术与穿透深度、分子灵敏度和空间分辨率的关系

MRI,核磁共振成像;CT,计算机断层扫描;SPECT,光谱CT;PET,正电子发射断层扫描;PA/OCT,多模态光声-OCT;NLM/OCT,多模态非线性显微镜-OCT;BLI,生物发光成像;DOT,漫射光学层析成像。

注:网络版为彩图,修改自文献[24]。

Fig.1 Relationship between medical imaging techniques and penetration depth, molecular sensitivity, and spatial resolution

图2 光声成像的分辨率以及穿透深度能力示意图

A.PAI深度,从表面到1 cm深度对应的横向分辨率。B.PAI在不同尺度下的配置。在纳米级、微米级和宏观级,横向分辨率分别由探针的尺寸、光学焦点和声学焦点来近似。C.代表性超分辨率到深层组织功能光声图像。图C中a~i分别展示了有机半导体裂缝、线粒体、含有黑色素瘤的微血管、脑血管和氧饱和度变化、含有黑色素瘤的血管氧饱和度图、人类黑色素瘤血管、脂肪肝的血流动力学、脑血流动力学和全身血管。

注:网络版为彩图,修改自文献[43]。

Fig.2 PAI characteristics and schematic of penetration capability

光声成像技术凭借其非侵入性、多功能性、跨尺度和高分辨率的特点,在生物医学影像监测领域具有巨大潜力,因此越来越受到重视[37-42]。本文综述了光声成像技术的发展现状及最新的研究进展,介绍了光声信号的产生与重建方法,详细探讨了光声断层成像(photoacoustic tomography, PAT)、光声显微成像(photoacoustic microscopy, PAM)、光声内窥成像(photoacoustic endoscopy, PAE)和光声功能分子成像(photoacoustic functional molecular imaging, PAFM)4种主流光声成像技术,进一步探讨了光声黏弹性成像、光声引导的波前整形、偏振光声成像技术和光声信号的光学检测方法4种新型光声成像技术。这些新型技术通过改进光源的控制和信号的接收,进一步拓宽了光声成像的应用领域,并提高了成像的灵敏度和精度。最后,本文总结了光声成像技术发展面临的挑战与机遇,并对生物医学光声成像技术未来的发展方向进行了展望,期望通过技术创新和应用拓展,推动光声成像技术在临床和研究领域的更广泛应用。

1 光声信号的产生与图像重建方法

1.1 光声信号的产生

光声信号的产生基于光声效应,如图3所示,当激光能量被生物组织快速吸收时,会导致局部温度升高,引起组织受热膨胀,产生超声波,也称光声信号。这些超声波在穿过组织后被安置在组织周围的超声换能器接收。根据光声信号的不同接收方式,使用相应的重建算法,可以获得生物组织内各区域的光学吸收分布信息。这些信息揭示了生物组织内部结构差异,从而反映出不同组织结构与其生理病理特征之间的关系。
图3 光声信号产生原理图

Fig.3 Schematic diagram of photoacoustic signal generation

生物组织吸收短脉冲激光能量产生的压力波可以通过光声波动方程[44-47]来描述
∇ 2 - 1 c 2 ∂ 2 ∂ t 2p(r,t)=- Γ c 2 ∂ H ∂ t(r,t)。
式中:Ñ为梯度算子;c为声波在介质中的传播速度;p表示位置r、时间t的声压;h表示光能分布;Γ是格鲁尼森系数,用于衡量光吸收至声压的转换效率,可以定义为
Γ= β c 2 c p。
式中:β表示热膨胀吸收,cp是比热容。
光声波动方程式(1)的成立则必须满足热约束和应力约束条件。热约束条件是指在τth时间内,生物组织产生的局部热扩散不超过吸收体的尺寸[48-50],可以表示为
τth= d c 2 4 α t h。
式中:dc为吸收体的尺寸;αth为热扩散系数。应力约束条件是指在τs时间内,应力传播的距离不超过吸收体的尺寸,可以表示为
τs= d c v s。
式中:vs是生物组织中超声波的传播速度。假设吸收体的尺寸为15 μm, 则τth>τs≈10 ns。因此,在对微米级目标物体进行成像时,激光器需要满足应力约束条件。如果激光器的脉宽超过此约束,将对光声信号产生低通滤波效应,导致高频信息的丢失,从而影响光声成像的轴向分辨率[51-53]。因此,光声波动方程式(1)可以改写为
∇ 2 - 1 c 2φ(r,t)=- Γ ρ c 2H(r,t),
p(r,t)=-ρ ∂ φ ∂ t,
H(r,t)=μaFδ(t)。
式中:生物组织内部的吸收体吸收的能量为H(r,t);μa是光吸收系数;F是到达吸收体位置处的光能量。式(5)可以通过格林函数的方法求解:
p(r,t)=- Γ 4 π v s 2 ∂ φ ∂ t·∫ 1 v s 2H r ' , t - r - r ' | v sdr',
对于半径为R的球形吸收体,其产生的声压为
p(r,t)=p0[U(R-vst-r)+ r - v s t 2 RU(r-|R-vst|)U(R+vst-r)],
U(z)= 1 , z ⩾ 0 ; 0 , z 0 。
由式(9)可知:在光声成像中,生物组织内部特定吸收体所产生的光声信号脉冲长度与该吸收体的直径尺寸呈显著相关。具体而言,吸收体的直径减小时,其产生的光声信号的脉冲宽度会相应减小,导致光声信号的频谱宽度会相应增加。反之,当吸收体直径增加时,光声信号的脉冲宽度也会随之增大,从而导致信号频谱变窄。因此,在进行光声成像时,为了高效捕捉并分析来自不同尺寸吸收体的信号,选择一个具有适当中心频率和带宽的超声换能器显得尤为重要[54-57]。
光子与声波在生物组织内传播会经历一系列过程,如吸收、反射和散射等,这些都对光声信号的产生与传播造成严重的负面影响[58]。为了更好地理解这些影响,下面将介绍一些关键的光学和声学参数。在光学方面,重要的参数包括生物组织的光学吸收系数、散射系数、各向异性因子[59]。这些参数决定了光子在组织中的穿透深度和在不同组织之间的反射及散射情况。在声学方面,包括声学衰减系数和声速。对这些参数的准确了解对于优化光声成像系统的设计和提高成像质量至关重要。具体如下:
光学吸收系数用于描述生物组织对光的吸收能力,其定义为单位路径上光子被组织吸收的概率。光学吸收系数μa可以表示为
μa= d I I d x。
式中:dI表示光强度的微小变化,表示在极小的路径长度dx上光的衰减;I是任意点的光强度。不同生物组织类型对不同波长的光子展示出独特的吸收特性,这种差异性使得光声成像技术能够有效地区分识别不同的生物组织或生理病变。
光学散射指光子在传播过程中经过不均匀介质时,其路径发生偏离并向四周散射。通常用散射系数描述单位长度生物组织中光子被散射的概率。散射系数的大小表示了生物组织对光子的散射程度。光学散射系数μs可以定义为
μs= d I s I s d x。
式中:dIs表示单位长度上发生散射的光能量;Is为初始光能量;dx表示单位长度。光学散射现象主要源于光子与生物组织中微观结构的相互作用。特别是当这些微观结构的尺寸与光学波长相当,或者当这些组织结构的折射率与其周围介质存在显著不匹配时,光学散射的现象则会显著增强。
在生物组织内部发生光学散射时,散射光子的传播方向不确定。为了定量描述这种方向上的变化,通常会引入各向异性因子g。该参数反映了散射光子在不同传播方向上的分布情况,是一个重要的光学特性指标,可以表示为
g= ∫ p ( θ ) c o s θ   d c o s θ ∫ p ( θ )   d c o s θ。
式中:θ为光子发生散射时的散射角;p(θ)为散射相函数。例如,在 600~1 200 nm波段,g的范围为0.8~0.95。当光在组织中发生多次散射时,其散射系数表示为优化散射系数
μs'=μs(1-g)。
声波衰减是指声波在生物组织内部传播过程中的能量损失现象,其成因多样,包括声波与介质中的粒子发生散射、声波在介质中的反射和折射,以及声波的吸收等。其中,声波的吸收是声波在组织传播过程中能量衰减的主要原因,这种吸收通常随着声波频率的增加而增强。幂律吸收模型提供了有效的框架来描述这种能量损失随频率的变化,可以表示为
α(f)=α0fk,
式中:α(f)是在声波频率f时的声学吸收系数; α0是一个常数,它定义了参考频率下的组织声波吸收水平,α0∈[1,1.5]。频率越高,声波经历的衰减也越强,会导致光声信号的信噪比降低和穿透深度减小。由此可知,介质内的声压衰减遵循指数规律:
P(t)=P0e-α·ct。
式中:P0表示t=0时的声压强度。结构松散的生物组织中,声波会在其内部经历更多的折射和反射过程,从而产生较大的声学衰减。这导致声波在这类生物组织内部的传播距离相对较短。相比之下,结构更为紧密的生物组织会引起较小的声学衰减,使声波能够传播更远的距离。
鉴于光声成像依赖生物组织的光子吸收进行成像,可以认为在一定的入射光剂量范围内,光声信号的幅值大小与组织的光学吸收系数呈线性相关,即无光子吸收处则无光声信号产生,这从原理上减弱了组织光学散射及背景噪声对图像分辨率与对比度的影响。同时,生物软组织的含水量高达70%,超声波在其中的衰减较小,光声信号在组织内具备良好的穿透特性,因此其成像深度能够克服光学成像深度的“软极限”(~1 mm),实现厘米量级的生物组织成像的效果。

1.2 光声信号处理与图像重建

光声信号携带了生物组织特异性的光学吸收信息,并且信号可以从组织向外传播,通过放置在组织周围的超声探测装置接收并采集光声信号,之后利用相应的信号处理与图像重建算法就能够重建出生物组织内部结构的光学吸收分布图像,即为光声成像。作为一种新型的无损成像技术与方法,光声成像系统主要包括光声信号的产生、接收、处理以及图像重建(如图4所示)。在整个过程中获取光声信号和图像重建是最为关键的部分,光声成像必须依赖特定的信号处理与反演算法来重建图像[60-62]。
图4 光声成像工作原理

注:网络版为彩图,修改自文献[60]。

Fig.4 A conceptual flow of the photoacoustic imaging working principle

光声成像技术中的信号处理和图像重建算法的基础理论,大多借鉴自现有的临床医学成像技术。例如:医学B超成像的合成孔径算法[63-64]、相控聚焦算法[65-66]、全聚焦算法,以及CT中普遍应用的Radon反变换算法等,其中应用最广泛的是反投影重建算法[67-69]。2001年,Köstli等[70]提出了一种基于傅里叶变换的三维图像重建方法;Wang[71]在2005年发表了综述性论文,从光声信号产生的基础理论开始,利用傅里叶变换,推导出解析表示,该解析式描述了任意三维空间中光声信号分布与声源空间分布之间的关系,并以此获得了精确解的反投影重建修正算法和重构公式。
早期光声成像算法通常假设生物组织中的声速是常数,而未考虑生物组织密度和声速的不均匀性。然而,声速在生物软组织中可能存在约10%的变化。因此,对于不均匀生物组织的光声成像,存在2个主要问题:首先,由于组织的不均匀性,光声信号的传播距离计算可能出现误差,进而导致伪影现象的产生;其次,生物组织中声学阻抗的不均匀性可能导致阻抗失配,从而引发声学散射,且可能遮挡某些方向上的光声信号传播路径,最终造成有限视角问题。 针对这些问题, 文献[72-73]报道了采用超声CT成像技术来获取成像区域内的声速分布,并利用这些数据对光声重建算法中的声速值进行修正,从而有效提高了不均匀生物组织中的光声成像质量。同时,其他一些医学成像算法的改进也提升了有限视角下光声成像的图像质量,最终改善了有限视角条件下的光声图像表现。
随着大数据时代的到来,计算机的运算能力显著提升,开源且用户友好的软件框架层出不穷,人工智能技术迎来了前所未有的发展。经典的机器学习方法在工业界和学术界引起了广泛关注,尤其是数据驱动的深度学习技术。深度学习技术通过从大量训练数据中学习复杂的映射关系,优化现有参数空间的处理。得益于现代图形处理单元的强大计算能力,神经网络的深度、宽度及计算效率均得到了显著提升,从而促进了多样化网络架构的发展。这些技术在信号处理和图像重建领域已经取得了显著成果,其实现简便且成本较低的特点使其在工程和科研领域得到广泛应用。
作为一种强大的数据处理和图像分析工具,深度学习网络,包括卷积神经网络、U-Net和生成对抗网络(generative adversarial network,GAN)等已被广泛应用于光声成像的多个阶段,涵盖了从传感器数据中提取高质量光声信号、图像重建、图像后处理、功能成像,到利用重建的光声图像进行疾病的分割、分类与检测,以及在临床前和临床应用中进行光声辅助干预等方面。大量的研究成果充分证明了深度学习方法在光声成像中的优越性[62,74 -77]。

2 传统光声成像技术及其应用分析

传统光声成像主要有光声断层成像、光声显微成像、光声内窥成像以及光声功能分子成像4种成像方式。光声断层成像是最早发展起来的高速光声成像技术,它通常采用非聚焦式的宽场激光照明,并利用多元线阵、面阵或环阵超声换能器接收光声信号;通过反投影算法重建获得光声断层图像,从而实现生物组织的快速大范围光声成像,同时具有厘米级的穿透深度(见图5a),主要应用于三维体成像及手持式光声成像系统。光声显微成像是基于光声成像技术发展的高分辨率、高对比度的无损非侵入显微成像技术,主要通过光学或声学聚焦并结合合成孔径算法等在成像区域逐点扫描,以获取高分辨率的生物组织成像(见图5b)。光声内窥成像是一种介入式成像技术,主要用于内脏器官如食管、肠胃等体内组织器官成像。通过将光纤和一体化光声扫描头导入腔道内,采用旋转扫描或者平面扫描机制,实现管内横截面及弧面的高分辨率光声成像,能够在临床诊断和治疗过程中提供关键的腔内视图(见图5c)。光声功能分子成像融合了生物分子技术(内源性或外源性)与光声成像技术,其对神经血管的成像见图5d,该技术在细胞和分子层面上对疾病进程进行深入研究。此外,它还能将疾病诊断提前到分子异常阶段,并能实时监控疾病的进展,从而实现针对性的疾病识别。这种方法对心血管疾病、癌症等多种重大疾病的早期诊断具有显著的临床医学价值。
图5 光声断层成像、显微成像、内窥成像以及功能分子成像的典型性应用

a.4 cm×6 cm区域内小鼠背侧扫描, 中央红色矩形标志肾脏的位置;b.同时获取颅骨脉管系统的高分辨率地图[78];c.大鼠结肠附近的体内淋巴血管系统成像[79];d.利用红细胞辅助宽场发光显微镜结合荧光钙成像,在小鼠后爪和须刺激下同时绘制神经血管激活图[80]。

注:网络版为彩图。

Fig.5 Representative applications of photoacoustic tomography, microscopy, endoscopy, and functional molecular imaging

2.1 光声断层成像

光声断层成像(photoacoustic tomography, PAT)技术通过对感兴趣区域(region of interest, ROI)施加高脉冲能量照射并采集该区域的光声信号,能够对深层组织进行有效成像[81-82]。在PAT系统中,光声换能器的设计和选择影响成像质量。在光声层析成像中,传统的线性换能器因孔径和带宽的限制有局限性(见图6a)。这一挑战促使研究人员开发了新型的圆形阵列和半球形阵列换能器。圆形阵列换能器因其环形设计而优化了从多个方向接收光声波的能力,提升了成像的均匀性和水平方向的分辨率(见图6b)。然而,这种设计在接收垂直定向的光声波方面可能存在不足,因为每个元件的接收角度有限。为了解决这一局限,研究者开发了半球形阵列换能器(见图6c),它们在三维空间中能够全方位接收光声信号,实时生成高质量的三维PAT体积图像。此类配置显著提高了成像深度和准确性,更适用于复杂深部组织的成像分析。
图6 PAT系统的不同实现方式

注:网络版为彩图,修改自文献[83]。

Fig.6 The different implementations of the PAT system

PAT尽管受到光的强散射限制,其穿透深度仍有局限,但研究人员通过创新技术手段正逐步提高其成像深度和分辨率。其中,使用更高能量的激光源是一项关键策略。高能激光能产生更强的光声信号,因为更多的光能量被组织吸收后转化为光声波。这种信号强化不仅增加了探测概率,还改善了成像深度,使得更深层的组织结构变得可视化。然而,高能量激光可能对生物组织造成损伤,可以通过波前整形技术优化深层组织的成像效果[58,84 -86]。此外,研究人员也在开发和采用更灵敏的探测器以增强PAT系统的性能[57,87-88]。这些高灵敏度探测器能够捕获更微弱的光声波,从而提高成像的信噪比。即使在较低能量输入下,这种方式也能有效检测来自更深层组织的信号,从而提升成像的质量和准确性。
除了硬件改进之外,软件和算法的优化同样推动了PAT技术的发展。通过改进图像重建算法[89-92],研究人员能够更准确地处理从探测器收集到的数据,减少噪声和伪影,从而清晰地重建出组织的三维结构。这些算法的进步不仅提高了成像的分辨率,也加快了图像处理的速度,使PAT系统能够支持实时成像的需求。此外,增强计算处理能力也对提升PAT系统的整体性能至关重要[74,93-94]。随着处理器速度的提高和并行处理技术的应用,大量的成像数据可以被迅速处理和分析,大大减少了从数据采集到图像重建的时间延迟。这对于临床应用尤为重要,因为它允许医生能够在短时间内获得关键的诊断信息,从而更快地做出治疗决策。
此外,PAT的应用正在向更多生物医学领域扩展,包括神经科学、心血管研究和癌症治疗[82,95-96]。在这些领域,PAT不仅可以提供器官和组织的高分辨率成像,还可以揭示组织的生理和代谢状态,为疾病诊断和治疗提供关键信息。

2.2 光声显微成像

与基于图像信号重建的光声断层成像不同,光声显微成像(PAM)通过光学和声学聚焦扫描,直接利用获取的信号进行成像,这些信号提供了深度分辨信息。PAM通过光学照明与声学检测的协同对准,最大化其检测灵敏度。PAM的轴向分辨率主要由成像深度和超声换能器的频率响应决定,而横向分辨率则由双焦点的点扩散函数组合决定。光学分辨率光声显微成像(optical resolution photoacoustic microscopy,OR-PAM)主要依赖于光学系统对激发光的聚焦能力来实现高分辨率成像[97-102]。在该配置下,光学透镜系统用于将激光聚焦到一个非常小的区域,通常在微米级别,从而实现高分辨率的光学成像。由于聚焦光束的直径决定了成像分辨率,OR-PAM能够实现与传统光学显微镜相当的分辨率。该技术特别适用于观察血管、细胞结构及其他微小生物组织的表面细节。然而,由于光在生物组织中的散射和吸收,OR-PAM的穿透深度通常受到限制,一般不超过几毫米。相对于OR-PAM,声学分辨率光声显微成像(acoustic resolution photoacoustic microscopy,AR-PAM)则依赖于声学聚焦来实现成像,其使用较低频率的声波来获取更深层次的组织信息[103-106]。在AR-PAM中,光源的聚焦程度通常不需要过高,因为成像分辨率主要由声学探头的聚焦能力决定。虽然其光学分辨率相对较低,但该模式的优势在于能够实现较深的穿透深度,通常可达到几厘米。这使得AR-PAM特别适用于成像较深层的组织结构,如肿瘤及深层皮肤等病理条件下的组织变化。在实际应用中,选择OR-PAM或AR-PAM取决于特定的研究或临床需求。例如,对于需要高分辨率成像表皮层或轻微侵入组织的应用,OR-PAM是更合适的选择。而在需要评估更深组织结构,如在肿瘤评估或深部组织病理分析中,AR-PAM则提供了更优的解决方案。此外,这两种技术的结合使用也是当前研究的一个热点,旨在充分利用各自的优势,实现更全面的生物组织评估。
光声显微成像能够实现微米级的空间分辨率,特别适用于小型组织结构的成像。与传统的光学显微镜技术如共聚焦显微镜、双光子显微镜或光学相干断层成像相比,PAM具有多项显著优势。首先,PAM的光学扩散极限超过1 mm,这使其能够在比传统光学方法更大的成像深度下工作,从而探索更深层次的生物结构。其次,使用目标组织激发产生的光声信号进行成像,PAM在检测光声信号时,其信号强度比生物组织中的光散射弱2至3个数量级,大大提高了成像的深度和清晰度。
此外,PAM对于微血管结构和功能的高灵敏度检测能力使其在医学研究中尤为重要。这种技术可以提供详尽的血管网络解剖结构、血氧饱和度和血流动力学等数据,帮助科研人员和医生深入理解生物组织的血液供应和代谢状态,对于疾病的诊断和治疗具有重要价值。同时,PAM的成像过程不需要对生物组织进行物理切片,因此可以较为简单直接地获得高分辨率的三维体积图像。这种非侵入性成像技术不仅保护了样本的完整性,也减少了样本准备的复杂性和时间。
随着技术的进步和应用的深化,PAM系统已被开发成多种形式,并广泛应用于血管生物学、组织学、肿瘤学、神经科学和眼科学等多个领域[81,107],图7展示了PAM在活体生物血管成像方面的良好效果。图7a展示了利用PAM获取的小鼠耳部的微血管系统图像,清晰地描绘了耳朵内层的血管网络结构,为研究血管的生理反应及其在各种疾病状态下的变化提供了宝贵数据。图7b显示了小鼠脑部的血管网络。利用光声成像技术,该图像详细地表现了脑血管的复杂布局,包括主要血管及其细小的分支。这种详细的成像对于理解脑血管疾病的病理生理机制,如缺血性和出血性中风的血管改变,提供了关键视角。
图7 OR-PAM以及AR-PAM系统生物医学应用

a为小鼠耳血管系统[115];b为小鼠大脑血管系统[116];c和d为人体皮肤血管系统[117-118]。

注:网络版为彩图。

Fig.7 OR-PAM and AR-PAM systems for biomedical applications

图7c由人体皮肤下血管构成,展示了皮下微血管网络的高分辨率层次结构。这种图像对于研究皮肤病理学变化(例如炎症过程和血管生成)及其对血流动力学的影响具有重要意义,可以帮助开发针对性的治疗策略。图7d也是从人体皮肤获取的,侧重显示密集的血管区域。图中的白色箭头指向特定的血管结构和潜在的异常,这对于皮肤癌等疾病的早期诊断和治疗评估尤为重要,因为血管增生通常与恶性转变相关。在这些领域中,PAM因其高分辨率和功能成像能力而成为研究和临床诊断的强大工具。本课题组在PAM的皮肤成像领域也进行了大量的研究,证明了PAM在皮肤病学上的优势[108-114]。在神经科学领域,PAM也显示出了观察和分析大脑微血管活动的潜力,对研究神经退行性疾病和脑损伤的机制有重要意义。因此,PAM不仅是一种高效的研究工具,也是推动医学前沿发展的关键技术之一。

2.3 光声内窥成像

对于生物体内的消化系统、血管内壁等内部组织和器官,PAT和PAM技术的成像效果不佳。为此,研究人员借鉴成熟的光学内窥镜方法,将其与光声效应相结合,以便对体内更深层的组织和器官进行成像,光声内窥成像提供3种主要的成像方式:第1种是光声计算内窥镜(photoacoustic computational endoscopy,PCE),这种方式与PAT类似,使用平面超声波传感器或传感器阵列接收区域性声学信号,通过相应的重建算法来形成图像;第2种成像方式是声学分辨率光声内镜成像,通常通过将接收到的声学信号与激光束在同一点聚焦来成像;第3种方式是光学分辨率光声内镜成像,它使用高度聚焦的激光束进行照明。PCE可以达到的最大穿透深度约为5.5 mm,但空间分辨率较低,而PAE能够实现空间分辨率达3.0 μm[119]。光声内窥成像技术是一种体内介入式的新型成像技术,在对食管及肠道、颈动脉、心血管等进行光声成像时,将光纤及一体化光声扫描头导入管腔内,通过旋转扫描的方式实现管道壁的横截面光声成像,此技术可以提供腔内高分辨成像的能力。图8展示了光声内窥成像在动物胃肠道区域的高分辨成像能力,图8a显示了胃肠道的横截面,其中可以看到不同的组织层次,包括粘膜层、肌肉层和外层结构。这允许研究者深入观察组织结构的纵向切片,从而详细分析组织的微结构。图8b展示了胃肠道血管的网络结构,通过不同颜色的区分,可以清楚地看到血管的分布和分支模式。这种高分辨率的血管成像对于研究血流动力学和相关疾病(如炎症或肿瘤的血管生成)非常有效。图像8c通过横切面展示了胃肠道壁的多层结构,其中的箭头标记指向了特定的组织特征,如疾病标记或病变区域。这种成像可以用于诊断和评估组织的健康状态,特别是在评估炎症或肿瘤等病理变化时。图8d提供了胃肠道的全长轴视图,显示了纵向的血管和组织结构。这种视图特别有助于理解整个管道的结构连续性和潜在的病理变化。最早的光声内窥系统是基于脉冲激光的外激发模式和临床的血管内超声成像探测器作为光声信号的检测装置,是由美国的Sethuraman小组完成。近些年来,光声内窥成像技术领域的研究工作主要集中在一体化光声内窥扫描头的研发上。2012年,Yang等[79]开发了直径为3.8 mm的光声-超声的双模态内窥系统,并对在体大鼠结肠和兔子食道进行了光声-超声三维成像能力的验证。
图8 光声内窥成像在小动物体内的应用

a.大鼠结肠附近的体内淋巴血管系统成像[79];b.大鼠直肠3个不同区域的血红蛋白浓度(CHb)、深度和氧饱和度(sO2)的体内内镜成像结果[122];c.兔直肠多功能内镜成像结果[123];d.大鼠结肠直肠在体成像结果[124]。

注:网络版为彩图。

Fig.8 Application of photoacoustic endoscopy imaging in small animals

Su等[120]采用直径为600 μm的多模光纤与临床上使用的超声内窥探头结合开展了松散式的内窥光声成像研究,展示了血管内光声-超声双模态扫描成像的效果,同时对模拟脂质斑块内的脂质成分开展了光谱光声成像研究。Chen等[121]开发了一套直径为2.3 mm的一体化整合的超声-光声内窥成像扫描头,采用2 kHz重复频率的脉冲激光器作为激发光源,实现了离体猪的斑块血管的快速光声内窥成像。
Hsieh等[125]报道了直径为3 mm的一体化光声-超声双模态内窥扫描头及成像系统装置,其实现了对黑色塑料管的超声-光声双模态内窥成像;Cai等[126]利用集成光纤与微型超声换能器,成功设计了一套直径为2.3 mm的光声显微成像和光学相干层析成像的一体化光声扫描微探头,并演示了小鼠耳朵的活体多模态成像。在国内,中国科学院深圳先进技术研究院研发了一套直径1.1 mm 的光声及超声双模态内窥成像系统装置,展示了19.6 μm的高分辨光声内窥成像的能力,能够清楚对血管支架进行成像。本小组实现了活体血管内动脉粥样硬化斑块中脂质的特性成像,为动脉粥样硬化易损斑块的特异性识别提供了新的可靠方案[127]。2017至2019年,本小组在光声血管内窥探头的集成化以及光声直肠内窥探头的优化方面进行了系列工作,并实现了对在体与离体样品的高分辨率成像[128-132]。
光声内窥成像(PAE)将光声成像技术与传统内窥镜技术相结合,为深层组织成像开辟了新的途径。然而,尽管PAE具有巨大的应用潜力,实际应用中仍面临若干技术挑战。首先,探头的尺寸和灵活性受限,限制了其在狭窄或弯曲体腔中的应用能力。此外,当前的PAE系统依赖于机械扫描系统,这不仅影响了成像速度和稳定性,还可能导致图像质量的下降,特别是在需要高速成像的临床环境中。同时,尽管PAE能够提供较深的穿透深度,但通常需要在图像的空间分辨率上作出妥协。这种权衡限制了其在细微结构分析中的应用,尤其是在精细血管或神经网络成像方面。在如胃肠道等复杂内部器官环境中,器官的自然运动以及生物组织的吸收和散射特性对PAE的成像质量构成挑战。这些环境因素可能导致成像失焦或信号衰减,需要通过技术创新加以克服。此外,PAE系统的高成本和操作复杂性也是制约其广泛临床应用的主要因素之一,这不仅要求设备具有较高的性能稳定性,还要求操作人员具备专业技能,从而增加了培训和维护成本。
为解决这些问题,未来的改进方向包括开发更小型化、更高集成化的探头技术,利用微机电系统技术和高性能材料制造更小、灵活性更高的内窥探头。同时,发展基于光学的扫描技术,替代机械扫描系统,将有助于提高扫描稳定性和速度,减少机械部件的使用,从而降低系统维护需求和成本。
在软件方面,通过采用更先进的图像处理与重建算法,优化图像质量,提高对细节的解析能力,尤其在深层组织成像方面。此外,将PAE与其他成像技术如光学相干断层扫描或磁共振成像等结合,能够提供更全面的诊断信息。简化操作界面并降低系统成本,将是推动PAE技术更广泛应用的关键,使其不仅应用于高端医疗机构,还能够普及到更多临床环境中。通过这些技术创新与发展,光声内窥镜技术有望在未来实现更广泛的临床应用,为疾病的早期发现与治疗提供更为精确有效的工具。

2.4 光声功能分子成像

光声分子功能成像技术作为光声成像的一个重要研究方向,利用不同波长的激发光源实现生物体内特定组分的特异性识别与成像。这一技术通过利用生物体内自然存在的具有独特生物光谱指纹的发色团(chromophores),如:黑色素、血红素、脂质等,使得光声成像成为一种高特异性、无损伤的成像手段。与传统的生物成像技术相比,光声成像不仅能够提供更深的成像深度,而且在多重组分的分辨率和定量分析方面具有显著优势。因此,光声分子功能成像在疾病诊断、治疗评估及生物学研究中展示了巨大的潜力。
尽管传统的光声成像技术在肿瘤检测、血管成像和神经成像等领域表现出色,但在处理某些特定疾病时,尤其是那些特征分子光学吸收能力较弱的疾病,光声成像的灵敏度和分辨率存在局限。这些分子可能无法产生足够强的光声信号,导致成像效果不理想。例如:某些癌症细胞或病理状态下的分子光学吸收较弱,这使得依赖自然生物色素的光声成像无法充分显示这些目标分子的特征。为克服这一挑战,研究人员开发了靶向光声造影剂,这些造影剂通过将分子特异性抗体或配体与外源对比剂,如:碳纳米管[133]、纳米金、吲哚菁绿(indoyanine green,ICG)结合,构建了具有高选择性的光声探针[127,134-137],能够显著增强光声信号并提高成像的特异性和灵敏度。
靶向光声造影剂的设计原理主要侧重于提高光声信号的转化效率,并确保良好的光热稳定性。实现这一目标通常通过选择具有优异光吸收特性和声波发射特性的材料。例如:纳米金粒子因其独特的等离子体共振特性,能够显著增强局部区域的光吸收与声波发射,因此被广泛应用于光声成像中。纳米金粒子的表面可以与特定的抗体、肽或小分子配体结合,这样的纳米探针能够特异性地识别并结合到疾病相关分子上,从而提供增强的信号并提高成像的靶向性和准确性。此外,纳米金颗粒还能够通过调节粒子的大小、形状和表面修饰来进一步优化光声信号的增强效果。较小的金纳米粒子(例如,直径在20~50 nm之间)能够提高其在血液中的循环时间和生物分布性能,而较大的粒子则有助于提高其在靶组织中的积累。在生物相容性和安全性方面,光声造影剂的设计需要充分考虑临床应用中的安全性和有效性。为了减少潜在的免疫反应,并确保光声造影剂在人体中的生物安全性,研究者通常采取以下策略:首先,通过表面改性,使用聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG)等生物兼容性高的聚合物,可以有效减少蛋白质吸附、延长造影剂在血液中的半衰期并改善其分散性和稳定性。PEG修饰后的纳米颗粒能够避免过快的清除和免疫系统的识别,从而提高造影剂的生物利用度和靶向效果。其次,选择低毒性且易于生物降解的材料是确保光声造影剂安全性的另一重要策略。例如,金、硅等材料具有较好的生物相容性和低毒性,适合用于临床应用中。此外,通过优化粒子大小和形状(如选择10~100 nm的纳米粒子并设计为球形),可以提高其在血液中的分散性、细胞的吞噬率以及在靶组织中的积累效率。在内源性毒性方面,为了确保造影剂在体内的安全性和有效性,研究人员正在开发可生物降解的纳米载体。例如,聚乳酸-羟基乙酸共聚物等材料在完成成像任务后能够通过水解或生物降解过程自然分解,从而降低长期留存在体内的风险。可降解的纳米载体不仅能够减少对人体的长期毒性,还能够提高患者的安全性,确保其在临床应用中的广泛使用。在体内效能方面,理想的光声造影剂应当具备高效的光声信号转化能力,能够在到达靶标组织后发出显著的光声信号,并且具有良好的生物分布特性。评估光声造影剂的效能通常包括对探针的靶向能力、积聚效率以及信号清晰度的评估。此外,靶向光声造影剂在体内的功能评估通常会结合成像技术进行,包括通过定量分析其在特定组织或病变部位的积聚情况,以及其与正常组织之间的信号对比度。通过这些评估,可以确定造影剂的临床应用潜力,特别是在肿瘤、炎症、神经疾病等领域中的应用。靶向光声造影剂的开发为光声分子功能成像技术提供了重要的支持,使其能够应对更多临床挑战,尤其是在提高成像灵敏度和特异性方面。随着新材料的不断涌现以及光声成像技术本身的不断进步,靶向光声造影剂有望在未来的疾病诊断和治疗中发挥更加重要的作用,推动个性化医疗和精准医学的发展。

3 新型光声成像技术

3.1 光声黏弹性成像

人体中的大多数生物组织和器官,如软骨、骨骼、肌腱和肌肉,都表现出黏弹性特征和流变行为。生物组织和器官的黏弹性和弹性特性的变化通常与病理条件有关[138-144]。例如,在肿瘤和硬化等组织损伤的情况下,生物组织的黏弹性属性会发生变化。因此,分析生物组织的黏弹性信息可以提供对病理变化位置和严重程度的见解。目前已经建立了用于估计组织和细胞弹性的超声弹性成像技术[141]和光学弹性成像技术。然而,这些方法未能捕捉到被检查目标的黏性信息。因此,在生物医学研究中探索生物组织黏弹性的新方法具有重要意义[142]。
光声信号作为一种机械波,携带着检测目标的力学信息,使得光声黏弹性成像成为血管组织力学检测以及评估血管钙化的有效手段。Gao等[145]提出了一种基于光声信号相位延迟测量的生物组织黏弹性测量方法,并将其用于生物组织的黏弹性成像。Hai等[146]通过局部应变测量来分析生物组织的弹性特性,然而该弹性成像方式无法应用于微血管成像。Zhao 等[147]通过环形脉冲激光束照射目标表面产生声波,根据表面声波的色散相速度估算弹性和黏度,但并没有提供力学参数的图像。文献[148-149]报道了采用光声黏弹性成像捕获焦点处产生的初始位移曲线,可重建出高分辨的弹性图像,该方法在肝疾病和红细胞检测已取得较好的成像结果。

3.2 光声波前整形技术

在纯光学波前整形领域中,有效调制入射光波前的关键是最大限度地提高目标位置的光强反馈,其目的是预先补偿散射引起的相位畸变。这个反馈信号可由CCD相机、放置在目标位置处的光电探测器或者是嵌入性荧光粒子提供,但这些方法都存在一定的侵入性和创伤性,严重限制了它们在生物医学成像领域的应用。因此,寻找一种无创和非侵入性的方法成为波前整形领域亟待解决的问题。
光声波前整形技术(photoacoustic wavefront shaping,PAWS)的原理如图9所示。当一束脉冲激光照射在吸收体上时,入射光的能量被吸收并转化为热能,导致吸收位置的热膨胀。这种热弹性膨胀引起的压力上升可以由位于目标外的超声换能器检测,检测到的信号被称为光声信号,光声信号的峰-峰值为
P=kΓηthμaF。
式中:k为检测灵敏度的常数系数;Г为将热能转换为压力波的Grueneisen参数;ηth为被吸收的能量转化为热量的部分;μa为光吸收系数;F为局部光通量。根据上述公式,可以推断出光声信号的峰-峰值与光通量呈线性关系。因此,通过位于目标外部的超声换能器探测光声信号,可以实现对入射光通量的监测。当光声信号的峰-峰值增大时,目标位置处的光通量相应增大,将光声信号作为波前整形的反馈信号可以最大化目标位置处的光强度,所以PAWS技术为波前整形在生物医学成像领域的应用开辟了新的途径。
图9 光声波前整形技术原理图

在PAWS中,空间光调制器调制脉冲激发光的波前,以补偿组织引起的像差。空间光调制器显示的相位图是扭曲波前的逆相位,从而消除了畸变并在深度处创建了锐利的焦点。为了获得所需的相位图,建立了空间光调制器、计算机和超声换能器之间的反馈回路,以优化光声幅度。

注:网络版为彩图。

Fig.9 Schematics of the operational principle of PAWS

光声波前整形技术的未来发展方向将侧重于提高系统的速度、灵敏度和适用性,以应对更加复杂和动态的生物组织环境。技术创新可能开发更高效率的空间光调制器,这些调制器可以实现更快的刷新率和更精细的相位控制,从而提高成像质量和速度。同时,结合先进的算法和计算模型,如深度学习方法,可以优化波前调制过程,实现更精确的光束控制和更好的成像性能。此外,跨学科的合作,如光学、声学、生物医学和材料科学的融合,将推动光声引导波前整形技术在临床诊断和治疗中的应用,特别是在实时监测和治疗人体深处组织器官病变以及癌症等复杂疾病方面展现出巨大的潜力。

3.3 偏振光声成像技术

偏振光声成像(polarized photoacoustic imaging, PPAI)结合了偏振光学和传统光声成像的优点,利用特定偏振态的光来探测和分析生物组织中的分子结构和取向。这项技术基于光声效应,即光能被生物组织吸收后转化为热能,引发局部温度升高并产生声波。不同于常规光声成像主要依赖于光吸收差异,偏振光声成像采用不同偏振状态的光激发样本,并通过捕捉由分子排列差异引起的光吸收各向异性来获取独特的成像信息[150-154]。
偏振光声成像的主要优势在于其能够提供关于样本的详细结构性信息,这对于解析复杂生物组织的分子构造及其在病理状态下的功能性变化具有重要的科学和临床意义。例如,肿瘤组织与正常组织在分子结构上的细微差异使得偏振光声成像能够有效地区分并精确映射肿瘤边界。此外,该技术在心血管疾病的研究、疾病进程监测以及治疗效果评估方面展示了独特的应用潜力,尤其是在评估组织的机械性质和病理学变化方面。
技术实施方面,偏振光声成像需要高质量的偏振光源和高灵敏度的超声探测设备。光源偏振状态的精确控制至关重要,以保证可靠和重复的测量结果。此外,数据处理和图像重建算法的持续优化是提高偏振光声成像性能的关键,尤其是在处理如生物组织这样的高度散射介质时。
未来偏振光声成像的研究方向可能集中在进一步提高图像的分辨率、扩展成像深度、增加成像速度,并探索新的临床应用。特别是,多模态成像策略的开发,如将偏振光声成像与磁共振成像(MRI)或计算机断层扫描(CT)结合,将极大扩展偏振光声成像在医学诊断和生物医学研究中的应用范围。通过这种跨学科的方法,偏振光声成像不仅能提供传统成像技术无法获取的分子级和结构级信息,还能增强现有成像技术的诊断能力,为未来医学和生物技术研究带来新的视角和更大的可能性。

3.4 光声信号的光学检测方法

尽管光声显微镜(PAM)提供了高灵敏度、新颖的成像对比度和高分辨率,但它并不是像其他显微技术那样的全光学成像方法。光声显微镜的主要局限性是其需要通过耦合介质与样本进行物理接触。这种物理接触、耦合或将样本浸入介质在许多临床和临床前应用中是不切实际的[155]。
全光学光声显微镜的发展已经显著推动了光声仪器在各种生物医学中的应用。图10a中,头戴式光声纤维镜系统重量仅4.5 g、横向分辨率9 μm、帧率0.2 Hz、可在1.2 mm宽区域成像,能以单血管分辨率连续监测大脑氧合和血流动力学反应,用于研究正常和病理状态下的脑血管功能。图10b展示的是基于激光超声传感器和光学外差检测的光声内窥镜系统,具有高灵敏度、稳定性好(抗热漂移和振动干扰)、小型化(探头尺寸2 mm,传感器直径125 μm )的特点,能实现体内高分辨率成像、可视化直肠炎症期间氧饱和度变化并提供代谢信息。由于高超声检测灵敏度、在广泛频率范围内均匀的幅度响应、小型化尺寸以及它们的光学透明性,光学检测方法非常适合于高分辨率光声成像[156-159]。光学方法检测光声信号主要利用光学设备(如干涉仪)来检测由光声效应产生的微弱声波,这些方法主要包括基于散斑模式的光学检测和基于干涉仪的光学检测。干涉仪光学检测和散斑模式光学检测都是用于光声成像的高精度光学技术,各有其独特的优势和应用场景。干涉仪光学检测,包括法布里-珀罗和马赫-曾德尔干涉仪,利用光波干涉原理精确测量由光声效应引起的相位变化,适用于需要极高灵敏度和精度的场合,如细微组织变化的探测。然而,它们可能需要复杂的光路对准和对环境条件高度敏感。相比之下,散斑模式光学检测通过分析激光在生物组织表面形成的散斑模式变化来探测光声波,操作相对简单,对环境扰动的抗干扰能力较强,特别适合于表层或微观尺度的成像。然而,散斑模式的空间分辨率和穿透深度可能不及干涉仪方法。
图10 纯光学方法探测超声波的光声成像典型应用

a.用于大脑氧合和血流动力学观察的光声显微成像系统。成像探头的外部和内部结构,激光束扫描和超声检测方案的立体和侧视图。b.用于胃肠道的光声内窥镜探头的示意图,包含一个带有梯度折射率透镜的光学引导纤维用于激发光的输送和聚焦,以及一个平行的传感器激光用于超声检测。使用该探头获得小鼠耳朵的血红蛋白浓度(CHb)、深度和氧饱和度的扫描成像结果。

注:网络版为彩图,修改自文献[122,169]。

Fig.10 Typical applications of photoacoustic imaging for detecting ultrasonic waves by purely optical methods

实验已经证明了全光学检测方法在非接触检测超声信号方面的能力[160-169]。虽然非接触检测光声信号可能为生物医学成像应用带来优势,但在检测灵敏度和样本暴露方面仍有挑战需要克服。未来几年,可以就灵敏度、穿透深度、时间和空间分辨率等方面探索新型全光学PAM系统。这些系统有望从实验室转移到临床,预计在临床前和临床实践中找到应用,包括但不限于内窥镜应用、癌症检测和类组织学成像、眼科成像、肿瘤血管生成、药物传递和脑代谢等领域。

4 展望

光声成像技术是一种结合了声学深度穿透力与光学高分辨率的非侵入式生物医学成像方法,能够在诊断、研究和治疗的各个阶段提供独特的视角,深入揭示组织的结构和功能。该技术基于光声效应,通过光吸收引发的热弹性膨胀产生声波,使得在不损伤生物组织的情况下,能够观察到组织内部的详细信息。尽管光声成像技术已经取得了显著进展,并在多个领域得到广泛应用,但它在实际应用中仍面临诸多挑战,主要包括成像质量的优化、成本效益的平衡以及操作复杂性等问题。
1)成像质量的优化问题。由于光声成像依赖于组织对光子的吸收,成像质量受到光子在生物组织中传播特性的显著影响,包括光学吸收、反射与散射等因素。在光声断层成像(PAT)中,尽管该技术能够使光子传播到较深的生物组织层,但图像重建的信噪比仍然是一个关键问题。这主要源于深层组织中的光子散射效应,导致有效的光声信号衰弱,同时背景噪声显著增加。为解决这一问题,研究人员提出了采用新型超声探测器和更精确的光源调制技术,以增强信号并减小散射影响。此外,尽管多阵列超声探测器已经被广泛应用,以提高光声成像的灵敏度,但现有的图像重建算法常常难以有效处理复杂散射环境下的光声数据,从而影响成像质量[61,168]。最新研究表明,基于模型的迭代重建算法能够显著提升成像质量,尤其在处理具有复杂散射介质时表现出较好的效果。
2)系统成本与时间效益平衡问题。在光声显微成像(PAM)中,成像速度是一个关键因素。为了提高成像速度,研究人员已开始采用高速扫描技术与自动化图像处理技术。尽管当前的PAM技术通过调整激光器的脉冲重复频率和优化扫描机械配置已实现速度提升,但这些改进通常伴随着更高的设备成本,并可能对成像质量造成负面影响。例如,提高激光器的脉冲重复频率虽然可缩短扫描时间,但过高的热积累可能导致生物样本损伤或光声信号的非线性失真。因此,开发经济高效的扫描技术成为光声显微技术发展的关键,亟须在光源、探测器技术及扫描机械设计等方面进行创新。已有研究探索采用低功率激光与增强信号处理算法的结合,以减少热影响同时维持高成像速度。
3)操作复杂性和设备便携性问题。尤其在光声内窥成像(PAE)领域[119],尽管该技术为微创内窥检查提供了强有力的工具,但现有设备通常较为庞大且操作复杂,需要专业人员进行操作。为了使其更广泛应用于临床实践,亟须开发更为用户友好和便携的设备。目前,已有研究团队在致力于开发小型化光声内窥系统,这些系统集成了最新的光源和探测器技术,显著简化了设备的操作复杂性。例如,可以研发集成化光声内窥系统,将光源、探测器与信号处理硬件集成于一体,不仅缩小了设备体积,也优化了操作流程。此外,结合最新的无线传输技术与增强的数据处理算法,可以进一步提升系统的灵活性和用户体验,使其更加适应复杂的临床环境。
尽管光声成像技术已取得显著的进步,未来的技术发展仍存在多个值得关注的新研究方向。其中之一是利用人工智能(AI)优化成像过程。近年来,AI在医学影像分析中的应用展现了巨大的潜力,尤其是在图像重建、信号处理和诊断分析等方面。在光声成像领域,深度学习技术可以被用于开发更先进的图像重建算法,这些算法能够自动调整成像参数,从而优化成像质量和速度,尤其在处理多模态成像数据时尤为重要。此外,AI还可以帮助自动识别和分类成像中的异常模式,从而提高诊断的准确性和效率。另一个关键的研究方向是开发新型光声成像探头和技术平台。随着纳米技术和微电子学的进步,下一代光声探头将更加小型化、灵敏度更高,并能够集成更多的功能,如温度监测和多波长激发。这将使得生物组织的生理和病理变化可以更精确地观察,并在更加复杂或敏感的临床应用中得到广泛应用。例如,研究者们正在探索使用基于石墨烯或其他二维材料的探头,这些材料因其独特的光学和热学性质,有望显著增强光声信号的强度和分辨率。此外,为了扩展光声成像的应用范围,开发新的技术平台也十分关键。尤其是可穿戴设备或远程监测系统,它们能够实时监测患者的生理状态,例如血流动力学和组织氧合情况。通过与其他成像技术的结合,如光学相干断层扫描或磁共振成像,可以获得更为全面的生物组织信息,从而提高诊断的准确性和全面性。通过聚焦这些新兴研究方向,未来的光声成像技术不仅有望提供更高质量的成像结果,还将在临床和研究领域发挥更大作用,特别是在精准医疗和个性化治疗中。这些技术进展将加速光声成像的商业化和普及,从而为医疗健康领域带来革命性变化。
总之,光声成像技术作为一种有着巨大潜力的生物医学成像工具,未来需要在提高成像质量、降低成本与设备便携性以及简化操作流程等方面取得平衡。通过技术创新和多学科合作,有望解决现有技术难题,使光声成像技术更广泛地应用于医疗健康监测领域。

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